14.05.2010 (fjh)
Wissenschaftler aus Marburg und Würzburg haben aufgeklärt, wie das Protein p53 krebsgefährdete Zellen in den "Selbstmord" treibt. Die Entscheidung über Leben und Tod hängt davon ab, ob mehrere p53-Moleküle zusammenwirken oder nicht, wenn sie an Selbstmord-Gene andocken. Die Forscher um Prof. Dr. Thorsten Stiewe von der Philipps-Universität beschreiben ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift "Molecular Cell", die am Freitag (14. Mai) erscheint.
Das Protein p53 gilt als "Wächter des Genoms", weil es die Zellteilung unterbindet, wenn die Erbsubstanz DNA Schäden aufweist. Die teilungsbereite Zelle gewinnt dadurch Zeit, die Fehler zu beheben.
Gelingt die Reparatur nicht, startet das Protein ein Zelltod-Programm, das die krebsgefährdete Zelle aus dem Organismus entfernt. Bei Tumoren ist das zugrunde liegende Gen p53 aber häufig mutiert, sodass geschädigte Zellen sich ungebremst vermehren.
Dem würde das funktionsfähige Protein entgegenwirken. Daher wird es als "Tumor-Suppressor" bezeichnet.
Um das Schicksal von Zellen zu bestimmen, kontrolliert das p53-Protein nachgeordnete Gene, indem es an Schalter-Sequenzen auf der DNA bindet. Dabei handelt es sich um sogenannte Promotoren.
“Bislang blieb unklar, wie die Entscheidung zwischen Überleben und Tod auf der Ebene der Bindung von p53 an Zielpromotoren getroffen wird”, schreiben die Autoren. Sie führten eine Reihe von Experimenten an Krebszellen durch, um herauszufinden, wie die Tumor unterdrückende Funktion des Proteins mit der sogenannten "Kooperativität" zusammenhängt. Darunter ist zu verstehen, dass p53-Moleküle umso stärker an Zielsequenzen binden, je besser sie dabei zusammenwirken.
Die Wissenschaftler fügten Mutationen ins Erbgut der Krebszellen ein, um die Kooperativität von p53 herabzusetzen. Wie die Forscher zeigen, vermindert das die Bindung an Selbstmord-Gene. Der Stopp der Zellteilung wird dagegen nicht beeinträchtigt.
Umgekehrt lässt sich die Kooperativität auch künstlich erhöhen. Dadurch kommt es vermehrt zum programmierten Zelltod, wenn DNA-Schäden auftreten. Außerdem sprechen die Tumorzellen in diesem Fall auch besser auf Chemotherapeutika an.
"Mutationen, die die Kooperativität herabsetzen, sind genetisch mit einem erhöhten Krebs-Risiko verbunden", führen die Autoren aus. "Kooperativität trägt somit zur Tumorsuppressor-Aktivität von p53 bei."
Die Wissenschaftler vermuten, dass sich ihre Erkenntnisse auch für therapeutische Zwecke nutzen lassen. Beispielsweise könnte man die p53-Aktivität möglicherweise in die gewünschte Richtung lenken.
pm: Philipps-Universität Marburg
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